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死和肾上腺损害.埃博拉病患者的肝损害一般不会导致患者死亡.几乎所有的埃博拉病患者都会出现低血压,因为肾上腺皮质与机体水盐代谢的调节有关,这被认为是与肾上腺皮质损伤有关的症状.此外,埃博拉病患者还会出现出凝血机制的异常[4,38].这些因素最终导致患者出现DIC,多器官功能衰竭及感染性休克等严重病理状态,甚至死亡.丝状病毒感染的免疫过程及其机制
埃博拉病毒感染可以诱导机体产生干扰素,白细胞介素-2,6,8,10,干扰素诱导蛋白10(IP10),单核细胞趋化蛋白1(MCP-1),RANTES,TNF-α以及活性氧和活性氮等多种炎症因子[3940].但是,这些病毒诱导产生的炎症介质实际上会导致免疫功能失调而促进病情的恶化.在死亡患者中,这种免疫功能的失调严重程度远远超过了幸存者[32].例如,埃博拉病患者体内异常产生的氮氧自由基,可以导致淋巴细胞大量减少,组织损伤,血管扩张及通透性增强,组织水肿,从而引发低血压休克,加速患者的死亡[28].
干扰素是机体抗病毒感染免疫的主要效应分子,但是,丝状病毒基因编码的VP35却可以通过抑制TBK-1/IKKε激酶对干扰素调节因子3/7(IRF-3/7)的磷酸化作用[41],阻止干扰素β的转录,从而拮抗干扰素的抗病毒作用[42-44].同时,该病毒的VP24则可以通过抑制karyopherin-α1对STAT1的活化[45],干扰I型干扰素的信号转导,从而逃避机体的抗病毒免疫机制[46].
丝状病毒感染幸存的患者一般会在发病后6~11天,开始产生特异性抗体反应[47].其中,IgM型抗体最早在发病后2天就可以出现,并可以在体内存在30~168d,而IgG型抗体在发病6~8d后出现,并可以持续存在很多年[48].因此,通过ELISA的方法检测患者血清中特异性抗体的存在,与临床观察和病原学诊断一样,都是诊断丝状病毒感染的重要手段[49].同时,有研究表明,在丝状病毒感染过程中,机体也会产生特异性的细胞毒型T细胞(CTL),这些细胞也具有抗病毒作用,但由于丝状病毒先前的发病率较低,人们对于这种保护性的T细胞免疫还知之甚少[50].
另外,有研究表明埃博拉病患者的预后与患者的HLA类型可能有关.HLA-B*07(11/11,幸存/感染)和HLA-B-*14(4/4,幸存/感染)者对埃博拉病具有一定抗性而HLA-B*67(0/8,幸存/感染)和HLA-B*15(4/17,幸存/感染)者则对该病较为敏感[5-53].
丝状病毒的治疗研究进展
目前为止,对于丝状病毒感染,还没有公认的特效疗法,一般是通过输血,营养和抗继发感染等支持疗法进行对症处理.正规和适当的对症支持治疗,对于体内免疫紊乱程度较轻的患者可望取得良好的治疗效果.在欧美国家,丝状病毒感染的死亡率为30%左右,但是在医疗条件较差的非洲国家,这类患者的死亡率为60%~90%,甚至几乎达到100%[9].这也是多个欧美国家冒险将各自国家感染丝状病毒的公民从非洲接回国内治疗的主要原因.
抗体治疗是人类最早用于埃博拉病治疗的两种方法之一,利用来自康复者血清对患者进行注射治疗是从埃博拉病首次出现时一直沿用至今的治疗方法.不过,由于马尔堡病毒可以在感染后的数月内一直存在于患者体内,因此,为了灭活康复者血清中的丝状病毒,在提取血清后需要进行热灭活,然后才能输入患者体内进行治疗[3].由于丝状病毒在56OC不能完全灭活,必须提高灭活的温度,这也可能会影响抗血清的治疗效果.
最近,美国FDA批准了MappBiopharma公司开发的试验性抗埃博拉病的新药——Zmapp.该药是通过转基因的方法,将来自感染埃博拉病毒的动物体内的抗体基因,转入烟草属植物中获得的单克隆抗体[54].其抗埃博拉病毒原理与来自康复者的抗血清类似,已经在美国,西班牙及非洲患者中进行了试用,取得了一定的效果.研究报告也表明,在加拿大的一项研究中,118只感染了埃博拉病毒的恒河猴在使用了Zmapp后,全部被治愈[55].不过,该药的库存很少,且目前生产周期较长,而且一旦埃博拉病毒发生变异,该药物也有失效的风险.目前,已经有人发现埃博拉病毒存在着变异的迹象.
在埃博拉病的治疗过程中人类遇到了空前的困难,因为常用的抗病毒治疗手段几乎都对丝状病毒感染无效.干扰素治疗曾经在早期的埃博拉病治疗中与抗体治疗一样被认为是最具有前景的埃博拉病治疗手段.然而,随着分子生物学的发展,人们发现丝状病毒可以通过VP35和VP24阻断干扰素的作用,特别是VP24可以通过抑制STAT1介导的干扰素信号转导通路,导致干扰素的作用失效,从而限制了干扰素在埃博拉病治疗中的应用.广谱抗病毒药物利巴韦林(Ribavirin)可以抑制病毒RNA聚合酶活性,阻止病毒mRNA成帽和复制,对于也能引起人类出血热症状的砂粒病毒(如拉萨热病毒)和本雅病毒(如刚果热病毒)均具有很好的抗病毒效果.但是,该药物无论在体内还是在体外均不能抑制丝状病毒的复制,因此利巴韦林的应用对埃博拉病及马尔堡出血热都没有治疗效果[56].不过我国自主研发的RNA聚合酶抑制剂——jk05,在实验室研究中可杀灭丝状病毒,已经被我国批准为军队的紧急储备用药,这可能将是一个抗埃博拉病的重要突破.
基于RNA干扰技术的抗埃博拉病毒药物是抗埃博拉病药物研发的一个重要方向.在近年来的研究中,人类已经发现了可以针对埃博拉病毒的siRNA,可以在细胞内干扰埃博拉病毒的RNA,并促进其降解[].由加拿大药厂Tekmira研发的新型治疗药物——TKM-Ebola,已经被美国FDA批准用于人体试验,该药物采用自行开发的纳米颗粒投药系统更好的解决了将siRNA带入靶细胞的问题,对杀死非人灵长类动物感染的埃博拉病毒相当有效.
NPC1是一种人源NPC1基因编码的蛋白,与人类的肥胖等代谢性疾病有关.当NPC1基因突变时,可导致细胞的胆固醇代谢和运输障碍,引发C型尼曼匹克病(Niemann-Pickdisease,typeC).新近发现,人类胆固醇转运蛋白NPC1是埃博拉病毒的细胞受体,可以与病毒的糖蛋白(GP)结合,参与细胞的感染过程.应用NPC1的抑制剂,可以阻断GP与NPC1的结合,从而干扰病毒的感染[58].
研究还发现,雌激素受体的选择性抑制剂克罗米芬和托瑞米芬,可以在体外细胞试验和C57小鼠的体内试验中抑制埃博拉病毒的感染.该研究结果目前已经被美国FDA认可,可望被用于埃博拉病的临床治疗[59].此外,还有人研制成功了针对埃博拉病毒VP35的核酸适体(aptamer),具有潜在抑制VP35与双链RNA结合的能力[60].这些研究成果也为埃博拉病的治疗带来了新的希望.
丝状病毒的疫苗研究进展
自从1976年首次发现埃博拉病以来,人们就一直致力于埃博拉病毒等丝状病毒的疫苗研究,以便为军队,医护人员和志愿者等在一线接触埃博拉病患者的人员提供安全有效的保护,这对控制埃博拉病疫情和救治患者是非常重要的.但是,在早期的研究中,埃博拉病的发病较为罕见,导致疫苗的潜在研发和使用成本很高,所以并没有引起疫苗生产企业的广泛关注.但是,由于近年来埃博拉病等丝状病毒感染多次爆发流行,越来越多的丝状病毒疫苗研究在啮齿类动物及非人灵长类动物等试验中取得了进展.
为了研究疫苗的需要,目前已经建立了至少两种非人灵长类动物的丝状病毒感染模
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