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这些运动神经元轴突的外向生长的过程极其容易观察到[26],有利于分析幼鱼在一些行为过程中某单个神经元的活动.斑马鱼胚胎和幼鱼均有固定行为,如视觉上跟踪垂直运动的物体,或在电脑合成的直观视觉环境中的特殊运动（如模仿在湍急河流中保持身体的稳定状态）,或对威胁产生的逃逸和规避行为等[27].已有的研究表明大部分影响这些行为的基因突变都影响眼睛和脑中枢,控制神经元连接.最后值得一提的是,俄勒冈大学的Kimmel、Walker、Eisen和Westerfield等人至今仍活跃在实验台和显微镜旁,从事一线研究工作.由此可见斑马鱼研究始于尤金不是偶然的.1.2斑马鱼分子生物学技术研发随着斑马鱼正向遗传学及定位克隆技术的建立,发展支撑性的共享资源对斑马鱼研究的持续发展显得尤为迫切和重要.在HaroldVarmus（美国国立健康研究所NIH主任）的领导下,在LeonardZon、MarcFishman和NancyHopkins等人的共同努力下,美国健康研究所（NIH）确定了模式动物与医学研究相关性这一理念,决定超越传统研究所的界限,大力度投资斑马鱼基因组资源开发[28].随后,建立突变体技术、斑马鱼遗传图谱分析技术和大量分子标记的开发、基因表达序列标签（EST）及突变体相关基因的定向克隆等被陆续报道.NancyHopkins实验室开发了病毒插入突变工具,进行大量鉴定、筛选、快速克隆（插入失活）基因工作,再次显示发展斑马鱼正向遗传学研究的广泛前景[29,30].随后,用特异反义核酸干扰基因功能也由StephenEkker研究组在斑马鱼基因功能验证中被证实是一个有效方法[31].2000年欧洲Sanger中心启动了斑马鱼全基因组测序的工程,并已公布了最新的基因组组装版本Zv9.为了更快交换基因组数据和分子遗传资源,在MonteWesterfield领导下,一个以互联网为基础的数据库―ZFIN（1998）和斑马鱼国际资源中心―ZIRC（2004）在俄勒冈大学先后建成,而世界其他地方已建成6个斑马鱼资源中心.斑马鱼信息核心网站首推位于俄勒冈大学的由NIH资助的斑马鱼信息网（http：//zfin.）,其数据资料全面,涵盖广.同时,美国国立生物技术信息中心（NCBI）、NIH等网页上也有斑马鱼基因组、发育突变和野生种
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我国于20世纪90年代后期引入斑马鱼并开展相关发育生物学研究.近年来,有影响的研究成果不断涌现,带动、促进了多个学科的共同发展.目前内地与香港地区对斑马鱼的大量研究成果更是推动了利用该模式动物开展高水平研究的进展.2012年10月12日,首届中国斑马鱼PI大会‖在中国科学院水生生物研究所召开,国内近百名从事斑马鱼研究的学者广泛交流了他们的最新研究成果.同时,历时一年筹建的国家重大科学研究计划斑马鱼资源中心（即国家斑马鱼资源中心）也在该所正式揭牌.随着近几年斑马鱼反向遗传学技术的不断发展和革新,从TILLING[33]到锌指核酸酶[34,35],TALEN[36～38]等技术的发明和发展,选择性基因突变或敲除已逐渐从试行到稳定、可行.技术的发展创新推动了研究的深入,因此斑马鱼将更适宜于发育生物学研究并成为人类疾病的研究工具,为现代生命科学的发展做出了重要贡献.
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1.3应用于人类疾病模型研究和药物开发利用斑马鱼的疾病模型来研究治愈人类相关疾病是近年全球热点的科研项目.这是由于斑马鱼的器官发生、疾病生理、基因组与人类相似度较大,主要信号通路和基因具高度同源性,诸多斑马鱼疾病（如血癌、免疫性系统疾病、感染疾病等）模型已建立,利用斑马鱼胚胎和幼苗进行小分子药物筛选十分便利[39,40].目前,斑马鱼研究与人类重大疾病治疗相结合,为我们理解疾病病理学、生理学及进行药物或者遗传修饰子的筛选提供了新的诱人平台[41～43],极大地推动了斑马鱼研究向生物医学的扩展和转化.
斑马鱼和哺乳动物有许多同源功能的造血调控因子[39,44].斑马鱼虽然没有淋巴结却有丰富的淋巴细胞和发达的胸导管,与哺乳动物的免疫系统相似[40].与哺乳动物一样,斑马鱼易受革兰氏阳性及阴性细菌、分歧杆菌、原生动物及病毒侵染.斑马鱼的固有免疫反应及炎症过程能够在透明个体中直接观察到,而且炎症反应涉及的巨噬细胞、中性粒细胞、内皮细胞,或致病体等均能被GFP标记,为实时、在体观察宿主与病原互作提供了独特的机会.
斑马鱼还是研究脊椎动物组织器官再生的理想模型.斑马鱼的心脏、鳍、视网膜、视神经、肝脏、脊髓及感觉毛细胞等多种组织器官和细胞均具有较强的再生能力[45].利用斑马鱼开展的再生机制研究将为人类疾病（损伤）/再生治疗提供新的思路.在水中生长的斑马鱼胚胎非常适用于大规模的药物筛选及毒理学实验[41,42].相对而言,线虫和果蝇由于皮表角质的原因使得吸收小分子化合物较困难,小鼠也很难适用于高通量的药物筛选.而用斑马鱼疾病模型可弥补无脊椎和哺乳动物的不足,为疾病发生及药物筛选提供独特平台.而基于整体斑马鱼的化学筛选也可兼顾药筛的高通量及整体生理学相关性.
建立和研究动物疾病模型需运用正向和反向遗传学方法.正向遗传学研究始于表型筛选,通过非特异性诱变得到大量突变体,筛查与已知人类疾病病征相似的突变体,再找到并研究特定突变基因.通过正向遗传学方法获得的大量突变体已为正确理解人类疾病提供了极好的素材[40,43],特别是那些遗传性单基因变异所致的紊乱和疾病.如斑马鱼血管新生突变体gridlock,就是由一个与hairy相关的bHLH转录因子编码基因突变造成[46,47],该突变体可模拟人类主动脉缩窄缺陷.反向遗传学研究则是从候选致病基因入手,目前用TILLING或单细胞胚胎注射转基因载体等方法,已培育出了大量模拟人类疾病的斑马鱼模型[40,48,49].包括神经系统、心血管系统、免疫系统等在内的几乎所有的组织和器官的发育、分子生物学研究,和包括帕金森氏症、遗传性心脏病、白血病、糖尿病等在内的斑马鱼疾病模型的建立,大都是通过反向遗传学手段实现的[49～52].此外,以斑马鱼疾病模型为化学遗传学检测平台,通过大规模靶向性和非靶向性小分子化合物筛选,已接近获得针对某些疾病的治疗药物.
2斑马鱼疾病模型
用鱼研究疾病已经有几十年的历史.许多研究者一直倡导并致力于用斑马鱼研究癌症和造血系统疾病,并卓有建树.通过研究斑马鱼白血病和黑色素瘤模型,他们已获得多种治疗人类相应癌症的先导化合物[53～56].
2.1白血病模型
目前已建成多种斑马鱼肿瘤模型[44,49,57～60].已知Myc基因参与小鼠、鸡和人体内B细胞及T细胞肿瘤的形成过程.Rag2是介导早期淋巴细胞发育时V（D）J重组的重组酶,利用它的启动子可指导特定基因在淋巴细胞群体中表达.用斑马鱼rag2启动子驱动小鼠c-Myc基因特异表达的转基因鱼出现腹部胀大,眼珠突出且苍白,鳃盖及胸鳍周围细胞生长过快等变异特征.组织学分析显示淋巴母细胞完全替代了肾小间隙,即斑马鱼血液生成部位,导致T细胞来源癌细胞向骨骼肌、肠道、鳃、尾鳍及嗅球等部位渗入[60].这些实验证实原癌基因c-Myc参与了斑马鱼肿瘤的生成.在这以后建立的其他白血病模型多是用GFP标记了恶性细胞,从而使得检测及观察疾病更直接.小鼠、斑马鱼或人类的同源基因所产生的相同效应说明了这些致癌基因功能上的高度保守性[61～64].尽管这些单基因转基因鱼发病需时较长或不完全显性,但通过不同系转基因鱼侧交,可诱发短潜伏期白血病的发生[65].
绝大多数的斑马鱼白血病模型依赖于原癌基因的过表达,因为这些原癌基因在白血病患者身上也是表达失控,如c-Myc[60]、MOZ/TIF2[64]和NOTCH1[65]等.这些白血病斑马鱼模型与相应人类病症病理特征相似：未成熟的（白血病）白细胞渗入骨髓及身体各个组织形成克隆,且这些细胞中的DNA指标已发生了改变[60～63].斑马鱼独有的优势在于可通过荧光显微镜进
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