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,尽可能最大化杀灭癌细胞,减少复发和产生耐药性机会,协同杀死癌细胞[11].与此类似,还可将姜黄素（curcumin）接上PEG链,大大增加载药量[12].3靶向纳米控释给药

克服耐药性的方法主要有两种：其一是多种药物联合化疗,其二是使用多药耐药抑制剂逆转肿瘤细胞的耐药性,配合抗癌药杀死癌细胞,这两种方法都需要控制药物在肿瘤细胞上定点、定量的精确作用,因此采用纳米给药并靶向传输是理想选择,如何使药物能够高效地到达体内的靶部位一直是药物控制释放的一个关键问题.通过药物传递系统可以将药物运送到与疾病相关的特定的器官、组织或细胞.例如靶向到肿瘤、大脑、肝细胞、巨噬细胞等,可以提高靶部位的药理作用强度并降低全身的不良反应,提高药品安全性、有效性,是治疗癌症等疑难疾病的重要方法.

药物的靶向释放分为被动靶向和主动靶向.一定尺寸范围的微米级、纳米级药物传递系统通常具有被动靶向性,被动靶向给药系统对靶细胞并无识别能力,但可经尺寸效应到达靶部位进行释药.由于疏水性粒子在进入体循环时易被快速清除,如网状内皮系统的巨噬细胞吞噬,从而影响药物到达靶区,通过表面亲水性PEG修饰等方法可以延长其在体内的循环时间.制备体内稳定性好的药物传递系统是实现靶向给药的关键点之一.主动靶向给药系统则具有识别靶组织或靶细胞的能力.通过引入靶向基团可使纳米药物传递系统具有主动靶向能力,可以将药物运送到特定的器官、组织或细胞,是治疗癌症等疑难疾病的重要方法.常见的靶向基团包括多肽、蛋白质类,如抗体及抗体片段、转铁蛋白等,维生素类如叶酸、生物素等,碳水化合物类如半乳糖等[13].

叶酸是细胞所必需的维生素,参与多种代谢途径的一碳转移反应.叶酸的细胞转运通过两种跨膜蛋白,即低亲和力的还原性叶酸载体和高亲和力的叶酸受体来完成.叶酸具有与叶酸受体的高亲和力、低免疫原性、易于修饰、体积小、高度化学稳定性和生物学稳定性、高的肿瘤渗透性、以及低成本等优点,因此叶酸介导肿瘤靶向的研究得到迅速发展[14].与单靶向体系相比,在纳米粒子的表面同时引入不同的两种靶向基团可明显提高靶向效果[15].

具有细胞靶向作用的多肽称为靶向肽.研究最多的是对肿瘤具有识别能力的多肽[16].例如酪氨酸-异亮氨酸-甘氨酸-丝氨酸-精氨酸五肽YIGSR似的活性有效部分,可与癌细胞表面大量的层粘连蛋白受体识别,具有肿瘤细胞靶向性,另一方面,它通过竞争与肿瘤细胞的相应黏附因子结合,封闭了肿瘤细胞与体内正常细胞的细胞外基质和基底膜上层粘连蛋白结合的可能,抑制肿瘤的转移[17].

特罗凯（盐酸厄洛替尼片）是2007年罗氏医学部在中国上市的新型高效的靶向治疗药物,用于晚期非小细胞肺癌在既往化疗失败后的三线治疗.这一药物适用于所有非小细胞肺癌患者,是目前世界上唯一被证明能够显著延长非小细胞肺癌患者生命的靶向抗癌药物,分别于2004年11月和2005年9月在美国和欧洲通过审批,用于化疗失败后的非小细胞肺癌的二或三线治疗,在全球超过75个国家批准上市.Zhou等[18]对比特罗凯单药与化疗用于表皮生长因子受体EGFR突变肺癌患者一线治疗的研究最优化方案,最终证实了接受靶向治疗的有效率高达83%,患者中位无进展生存达13.7个月；而普通化疗有效率仅为36%,患者中位无进展生存为4.6个月.

利用生物体内蛋白纳米微结构作为药物载体形成纳米医药是很有意义的方向,有望得到理想的药物传输系统.穹隆体存在于哺乳动物细胞的细胞质中,最大的穹隆体是核糖核蛋白复合物,其大小在100nm以下.内部中空的穹隆体一般为桶形结构,可以封装各种蛋白.由于自身是天然蛋白质,所以不会产生免疫应答.穹隆体可以定位细胞表面受体,并可通过微孔缓慢释放药物.利用穹隆体递送药物的难点在于如何将药物封装在穹窿体内.采用了纳米小碟技术[19],利用可与穹隆体结合的脂蛋白形成纳米小碟的双层脂膜,然后用不溶性的全反式维甲酸封装穹隆体,进而解决了这一难题.这样就把载有药物的纳米小碟装入了穹隆体,从而屏蔽外部介质.由于穹隆体可以容纳很多纳米小碟,大大提高了局部药物浓度.

4环境响应性给药纳米体系

可以利用癌症细胞和正常细胞组织微小的环境差异,例如癌症细胞内外pH在5.0～6.8或温度稍微高于体温,改变聚合物分子链之间或者聚合物分子链与溶剂之间的相互作用,从而使其本身发生结构、形状或者性能上的改变,来实现药物对癌症细胞的释放而达到仅杀死癌症细胞的目的.近年来,作为一种非常有效的抗癌药物,硼替佐

纳米方面有关论文范文参考文献米（Bortezomib,万珂）已经被批准应用于多发性骨髓瘤的临床治疗,且在治疗初治或难治多发性骨髓瘤以及非霍奇金淋巴瘤（NHL）等其他血液系统恶性肿瘤,因其拥有显著的疗效而受到越来越广泛地关注[20].由于硼替佐米分子上硼酸基团的存在,其可以与含有1,2或者1,3-二羟基的分子或者聚合物在中性或者碱性条件下实现络合,并在酸性条件下可实现解络合.这样的pH依赖性的相互作用,已经利用并报道了含有苯邻二酚基团的PEG对硼替佐米在pH等于7.4或者碱性下的有效负载和在pH等于5时的可控释放[21].含有双硫键的给药系统因二硫键对还原物质敏感,在药物释放领域具有重要意义,例如,当包载药物的含二硫键给药体系进入细胞时,二硫键会被细胞内谷胱甘肽酶还原而迅速降解[22],释放出药物.含二硒长链药物载体具有比含二硫基团的体系具有更为灵敏的氧化还原响应性,在很温和的氧化（0.01%双氧水）或还原条件下（0.01%谷胱甘肽）就可实现疏水二硒链段断裂,使纳米微胶囊解离并释放包载的药物,同时,很低剂量的伽马射线（5Gy）就能使二硒键断裂,为获得的化疗与低损害放疗联合治疗肿瘤提供了一种新途径[23].

5结语

纳米技术在预防与控制癌症等疾病方面将大有作为,在纳米医学领域,待解决的问题主要包括以下几点：一是如何拓展在药物治疗方面的用途,目前直接用于治疗的纳米微粒只有有限几种,且集中在对癌细胞的杀灭研究,大多数纳米材料的优良性能还没有得到有效利用；二是开发方便耐用的医用材料和药物,用特定的纳米复合结构和材料实现药物的广谱、速效治疗；三是把纳米技术和基因疗法相结合,降低因基因载体选择不当造成的排异反应.目前具有挑战性的问题是如何提高体内灵敏度,以及消除潜在毒性.此外,纳米材料与人体相互作用的长期后果还不清楚,纳米医学材料生物安全性越来越被人们重视,在设计材料的同时,其生物安全性成为研究工作首要考虑的因素[3,24].随着今后纳米医药领域深入系统的研究,有望为许多疾病治疗和诊疗进步提供新技术.[参考文献]

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