胰岛素相关论文范文参考文献,与2型糖尿病治疗的新靶点相关毕业论文开题报告

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【摘 要】目前糖尿病发病率急剧升高,而血糖达标率低,强化胰岛素治疗也没有达到预期效果,而且增加了低血糖的风险.随着研究的收入,双激素调节成了新的治疗靶点,初步展示了良好的效果.本文简要介绍了双激素调节的作用机理和常用药物,以及常用药物的有效性、安全性和临床特点.

【中国分类号】R587.1【文献标识码】A【文章编号】1004-5511（2012）06-0065-01

2型糖尿病（T2DM）是一种进行性疾病,其中β细胞功能进行性减退极其数量减少和胰岛素抵抗为主要病理生理机制的代谢性疾病.传统的降糖药物也正是针对上述机制,通过增加胰岛素水平和（或）减轻胰岛素抵抗,改善血糖控制.但是这些治疗往往存在低血糖的风险,糖尿病患者的血糖达标率并不理想,一系列强化治疗也并未如预期达到减少心血管疾病和死亡的效果.随着研究的深入,人们已经认识到T2DM不仅存在胰岛素分泌障碍和胰岛素抵抗,还存在α细胞胰高血糖素分泌异常,就是说T2DM是一种胰岛素和胰高血糖素双激素异常的疾病.

1.胰高血糖素样肽1（GLP-1）生理作用

GLP-1是最重要的肠促胰液素,在调节人体血糖中发挥着重要作用,具有促进胰岛素合成和分泌,抑制胰高血糖素分泌；促进β细胞增殖和分化,抑制β细胞凋亡和延缓胃排空等功能,同时GLP-1对心脏和大血管具有保护作用.天然GLP-1几分钟被二肽基肽酶4（DPP-4）降解,目前基于肠促胰液素的治疗药物主要有两大类：一类是GLP-1受体激动剂,使血浆活性GLP-1升高至药理学水平；另外一类是DPP-4抑制剂,抑制内源性肠促胰液素降解［1］.GLP-1促胰岛素分泌作用呈葡萄糖浓度依赖性,即只在高血糖时促进葡萄糖刺激的胰岛素的分泌,一旦血糖恢复正常,即使激活GLP-1,也仅引起少量的胰岛素分泌,不会进一步降低血糖.同时对胰高血糖素的调节也呈葡萄糖浓度依赖性,保障了其在降低高血糖时不增加低血糖风险.艾塞那肽的三期临床试验已证明了这一点［2］.

2.临床应用

2.1艾塞那肽艾塞那肽是第一个应用到临床的GLP-1受体激动剂,起始剂量为5ug早晚皮下注射,使用1个月后增加到10ug,早晚皮下注射,其疗效与甘精胰岛素相当；但是艾塞那肽可显著减少餐后血糖波动,而且无需根据进食量和运动量调整剂量,无需额外监测血糖.与二甲双胍联用由于二甲双胍和甘精胰岛素联用效果相似.降糖效果明显、持久,低血糖发生率低,长期使用还能降低体重［3］.在65岁以上的老年人中安全性和有效性与年轻人没有差别.

2.1利拉鲁肽利拉鲁肽是一种高度同源的新一代人GLP-1类似物,半衰期较艾塞那肽长（12-14小时）,除具有降糖作用外还具有改善内皮功能而发挥心血管保护作用和神经保护作用,还能改善左室功能、降低体重和降压作用.给予利拉鲁肽1.2mg-1.8mg/d,52周疗效优于格列美脲8mg/d［4］.利拉鲁肽+格列美脲疗效优于格列美脲+罗格列酮,；利拉鲁肽+二甲双胍疗效优于+格列美脲+二甲双胍.格列美脲+罗格列酮组体重增加2.1kg,利拉鲁肽各组的体重降低2.07-3.03kg,腰围降小1.8-2.8cm,收缩压下降2.6-2.8mmHg.与格列苯脲或格列美脲+罗格列酮相比利拉鲁肽+格列美脲组患者胰岛素原/胰岛素比值降低,和稳态模型胰岛素分泌指数升高更显著,表明该组患者β细胞功能获得较大改善.利拉鲁肽+二甲双胍组轻度低血糖的发生率与二甲双胍组相似（3%）,显著低于格列美脲+二甲双胍组（17%）.最主要的不良反应是恶心,主要发生在最初4周,这时的不良反应呈剂量依赖性,从小剂量开始逐渐增加剂量（0.6mg-1.8mg）可以减少这种不良反应的发生［5］.

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2.3西格列汀西格列汀是一种DPP-4抑制剂,对DPP-4具有高度的选择性,分析发现,现已上市的DPP-4抑制剂西格列汀、沙格列汀、维格列汀将DPP8/9抑制一半时与将DPP-4抑制一半时所需药物浓度比值分别为>2600、<100、<100,可见西格列汀具有高度的选择性；同时其对DPP-4的抑制程度最高,可达97%（维格列汀和沙格列汀分别为95%和80%）,且24小时后仍可达80%以上（沙格列汀为80%,维格列汀仅12小时达80%）［6］.西格列汀通过抑制GLP-1降解而发挥降糖作用.另外还有改善β细胞功能的作用.在人体的半衰期为12.4小时,每日一次口服西格列汀100mg,24小时内可抑制80%DPP-4.79%以原型经尿液排泄,中—重度肾功能减退者推荐剂量为50mg/d—25mg/d.给予100mg/d西格列汀空腹血糖和餐后2小时血糖下降的幅度为1—1.9mmol/L和3—3.5mmo

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2.4沙格列汀沙格列汀做为一种新的DPP-4抑制剂于2009年8月被FDA批准上市,通过升高GLP-1水平而降糖作用.另外通过高糖钳夹实验观察沙格列汀对β细胞功能的影响.研究中20例患者每日给予沙格列汀5mg,16例患者给予安慰剂治疗12周.结果显示,沙格列汀治疗12周后,空腹及餐后状态下胰岛素分泌量均显著增加,从而证实其改善胰岛β细胞功能的作用.沙格列汀5mg,每日一次单药治疗可有效控制血糖（与安慰剂相比,P<0.001）.与二甲双胍联合使用,降糖效果优于两药分别单用,不良反应发生率相似.与格列本脲或比格列酮联合使用也能进一步降低血糖和糖化血红蛋白.连续使用102周仍然有效,低血糖的发生率低于1.1%,提示其良好的长期耐受性［8］.

2.5维格列汀维格列汀是目前最新的DPP-4抑制剂,可与DPP-4结合迅速且持久,可升高餐间及夜间GLP-1水平,对α、β细胞具有独特的调节作用,表现为葡萄糖依赖性抑制高血糖素分泌和促进胰岛素分泌的作用.可单独使用,也可与二甲双胍、磺脲类和比格列酮联合使用,对335例65岁以上新诊断的糖尿病患者,分别给予维格列汀和二甲双胍治疗,结果显示两组疗效相当,但维格列汀组胃肠道反应更少,无一例低血糖发生［9］,维格列汀+二甲双胍降糖作用与格列美脲+二甲双胍降低血糖的作用相同,而低血糖的发生率较低.Schweizer等［10］研究显示,在75岁以上的老年患者中应用维格列汀单药治疗可使糖化血红蛋白下降0.9%,在二甲双胍的基础上加用维格列汀可使糖化血红蛋白下降进一步下降1.1%.药物相关的不良反应低于其它对照药物,无论有效性和安全性都与年轻人相当.

双激素调节已经成为糖尿病治疗的新靶点,无论年轻人还是老年人,都具有良好的有效性和安全性,可以单独使用,也可以联合其它口服降糖药物和胰岛素使用,为糖尿病的治疗提供了新的治疗武器.

参考文献

［1］Tinavilsboll.GLP-1受体激动剂治疗进展及应用前景.中国医学论坛报,2010,36（47):C8

［2］李炎.高质量降糖近期远期皆获益.中国医学论坛报,2010,36（47)C14

［3］RogerChen.从GLP-1到首个GLP-1受体激动剂.中国医学论坛报,2009,35（46)：C6

［4］陆菊明.直面2型糖尿病挑战与机遇共存——利拉鲁肽高度同源的新一代人GLP-1类似物.中国医学论坛报,2008,34（40)：8-9

［5］郭晓惠.抓住2型糖尿病治疗时机——利拉鲁肽早用早获益.中国医学论坛报,2012,38（12):C8

［6］杨文英.西格列汀：克服糖尿病治疗困境的新选择.中国医学论坛报,2012,38（7):C9

［7］赖云.西格列汀：突破T2DM治疗困境的新希望.中国医学论坛报,2009,35（35）:C18

［8］翁建平.沙格列汀应用灵活且持久降糖.中国医学论坛报,2009,35（46）:C7

［9］SchweizerA,DejagerS,BosiE.Comparisonofvildagliptinandmetforminmonotherapyinelderlypatientswithtype2diabetes:a24-week,double-blind,randomizedtrial［J］.DiabetesObesMetab,2009,11:804-812

［10］SchweizerA,DejagerS,FoleyJE,etal.Clinicalexperiencewithvildaligliptiinthemangementoftype2diabetesinapatientpopulation≥75%years:apooledanalysisfromadatabaseofclinicaltrials.［J］DiabetesObesMetab,2011,13:55-64

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