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数据库有关论文范本,与欧盟《药物流行病学方法学标准指导手册》译介相关毕业论文致谢
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的替代性方法.与G-估计相比,MSM方法具有两大优势,一是虽然对生存时间结局、连续变量结局和分类变量结局有用,LogisticG-估计在估计二分类结局治疗效果时却有诸多不便,除非结局是罕见的；二是MSM与标准模型类似,而G-估计不是.除了上述方法,在研究设计时运用传统和高效的方法来控制随时间变化的变量,如评估时间变化的暴露窗口的巢式病例对照研究应予以考虑.5.3混合研究（hybridstudies）
“混合研究”主要致力于药物流行病学原则与干预和非干预研究的设计、实施和分析相结合,其主要目的之一是为了更好地反映“真实世界”的人群和环境.
5.3.1大型简单试验
随机对照试验（randomizedcontrolledtrials,RCT）被认为是证明医药产品疗效的金标准,也可以被用来获得不良结局风险的无偏估计.然而,在风险小或延迟（预期流失率较大时）,暴露于风险的人群存在异质性（如不同的适应证和年龄组）,在一项试验中多个风险需要评估（如中风和心肌梗死的风险）,或在治疗组之间需要平衡许多混杂因素时,需要很大的研究样本量.在这种情况下,RCT的成本和复杂性较之观察性研究来说处于劣势.伦理方面允许的话,研究设计允许在其他日常临床环境随机分配药物,依赖原始和二次医疗记录的定期收集,可以克服传统临床试验的样本量及其非典型研究场所方面的限制.这也可以避免引导偏倚（channelingbias）,即在某些情况下纯粹的观察性研究的结果可能会无法解释.
大型简单试验（largesimpletrials,LST）是使数据采集数量和复杂性最小化的研究设计.简单而客观的结局,可以从日常医疗实践过程中使用流行病学随访的方法测量,例如通过使用问卷或出院记录.这里所谓的“简单”是指数据结构简单,而不是数据采集.这种设计常用在测量少数结局的情况下.
5.3.2随机化数据库研究
随机化数据库研究（randomizeddatabasestudies）可以视为LST纳入试验的患者来自医疗系统注册的电子记录的一种特殊形式.随机化数据库研究试图将随机化和观察性数据库研究的优点结合起来.在随机化数据库研究中,符合条件的患者由软件实现自动识别并标记,具有对纳入和不纳入的患者进行比较的优势.数据库筛选或记录链接可用于检测和测量感兴趣的结局,否则通过正常的医疗过程进行评估.在RCT研究中数据库的另一用途是RCT终止后对患者进行长期随访观察性研究,例如使用客观的结局指标定期评估长期安全性和有效性.
5.4系统综述和Meta分析
对于某个研究问题往往有不止一项研究,重要的是要识别和整合研究证据.在流行病学中,重点往往不是得到估计值,而是要从不同的设计、结果和相关的差距中获取知识.
系统综述是一种旨在回答具体和明确的研究问题的文献综述.运用系统的和明确的方法来识别、选择、批判性地评价相关研究,并收集和分析研究中所包含的数据.其主要特点是所使用的减少偏倚的方法是明确的,而且结果可以重现.Meta分析是用来分析和总结为解决同一问题从单个的研究中定量提取数据的系统评价结果.此外,Meta分析评估各研究结果的一致性,有利于探索异质性（临床、方法和/或统计方面）.除了直接的比较,应考虑通过网络Meta分析对现有的试验给予合适的间接比较.由于所用信息来源不同,任何系统综述和Meta分析都有一定的局限性.通过Meta分析的方法将数据相结合进行实际统计联合也存在局限性.
RCT被认为是建立治疗干预和结局因果关系的黄金标准.由于样本量、人群特征、适应证、随访时间等条件限制,导致了RCT的局限性.因此单独的RCT研究和随后的系统综述或RCT的Meta分析未能解决疾病发病率有关的问题,在监测罕见事件、评估未来结局上没有多大价值.观察性研究和其他流行病学研究的系统综述和Meta分析将会越来越多.
5.5信号检测方法和应用
自发药品不良反应报告的定量分析越来越多地应用于药物安全性研究.BateA等描述了比例报告比率（proportionalreportingratio,PRR）,报告比值比（reportingoddsratio,ROR）,信息成分（informationponent,IC）和经验贝叶斯几何平均值（empiricalBayesgeometricmean,EBGM）等最常用方法背后的核心概念,还讨论了贝叶斯收缩（Bayesianshrinkage）在筛选自发报告中的作用,以及筛选测量属性随时间变化的重要性[22].
《Eudravigilance数据分析系统中统计信号检测方法使用的指南》[23]介绍了由EMA实施的信号检测定量分析方法,以及结果解释要素及其在药物警戒框架中潜在的局限性.它包括用来评价源于医疗专业人士和上市医药产品ICSRs的定量方法.其他诸如保险和电子医疗数据库等大型观察性数据库作为更大信号的检测和完善策略的一部分也有潜在用途.此外,还有一些正在进行由于开发观察性数据电子系统的举措,如欧盟的EU-ADR和美国的Mini-Sentinel项目,以补充现有药品安全性监测方法.
6统计和流行病学分析计划
有相当数量的文献阐述了观察性研究的统计方法,但很少涉及统计分析计划的介绍.《观察性研究的设计》一书中给出了拟定统计分析计划的一般原则和需求,也给出了如何在避免得出错误结论的情况下制定复杂假设计划的有用建议[24].统计分析计划应足够详细,以便可以被任何主管分析师以同样的方式遵循.因此,应该为每个分析提供清晰和完整的模板.
在回顾性观察研究中,对于没有针对研究问题专门收集的数据来说,预先指定统计和流行病学分析具有很大的挑战性.然而,利用缺失数据处理方法、部分数据向导分析方法,有利于克服这些问题.大多数研究的一个共同特点是根据数据中出现的机遇观测进行一些未预先指定的分析,重要的是要区分这种基于数据驱动的分析和预先指定分析的不同.分析策略的事后调整应有所记录和解释,而统计分析计划能够提供一个确定的过程.统计和流行病学数据分析计划通常反映方案的结构,包括以下几点.说明研究数据来源,研究人群和研究设计并讨论其长处和不足.用来解决每个主要和次要目标的效应测量和统计模型.正式定义任何结局,基于历史数据的结局变量可能涉及从复杂转化为近似临床变量,而这些临床变量在所用数据集中并没有得到明确的测量.这些转化应区别于那些用于提高统计模型拟合度的改变.这2种情况都应给出明确的转化理由.正式定义其他变量.样本量大小的考虑应有所明确表述,如来自数据源中有关数量的预期变化和临床相关的差异均应明确.应该指出的是,在没有额外数据可以被收集的回顾性观察研究中,样本量大小是不相关的考虑因素.来自进行主观评价的评价者的暴露变量应该处于盲态.调整混杂的方法,包括考虑哪些混杂因素,选择任何一个混杂因素子集的标准,评估混杂调整实现水平的方法,残余混杂的敏感性分析.缺失数据的处理,包括缺失数据报告、填补方法、处理缺失数据的敏感性分析、删失数据如何合理地处理.模型拟合,包括合适的评估标准,在拟合不佳的情况下采用替代模型.期中分析：期中分析的标准、条件和可能存在的缺陷,以及在期中分析基础上采取的行动（包括停止规则）.如何描述患者人群特点：目标人群的描述,以及PS匹配或IV分析后分析人群的描述.其他治疗多重性问题.
7质量控制和质量保证
质量控制（QC）是一系列用于满足品质要求的观察技术和活动.质量保证（QA）是在质量体系中有计划地、系统性地实施系列活动,使产品或服务的质量要求得到满足.在一般情况下,QA是指为了满足要求而遵循的标准,而QC是确保每一步都按定义的标准执行.研究的质量通过实施3个假设来确保：①建立QA系统；②实施QC参数（或指标）；③引进独
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