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关于生物药剂学相关论文范文,与多成分体系下中药生物药剂学分类系统的构建相关论文发表
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环境下CMMBCS研究2.1.1理论基础
2.1.1.1围绕BCS的吸收研究为核心BCS在生物药剂学的研究范围中指向药物吸收,并通过影响药物吸收的溶解性和渗透性2个主要因素将药物进行科学分类.CMMBCS贯彻BCS以吸收为核心的分类理念,同时结合中药临床疗效实际,按照中药多成分复杂体系的特点,以“溶解性”和“渗透性”作为实验内容和数据依据.
2.1.1.2口服中药产生疗效时的归类基础口服中药疗效的表达,是多成分通过多途径作用后的效应叠加,其中有吸收入血后被运载到效应部位发挥疗效的成分,也有作用于肠道菌群、刺激肠道免疫应答、物理作用刺激肠道功能变化显效等不吸收情况而发挥疗效的成分.故对中药疗效物质基础的认知,应建立在中药成分消化道吸收归类基础上,需将成分归类为消化道吸收部分和不吸收部分2类情况.
口服中药产生的疗效,可以通过药效学实验进行系统研究,即使有些药效的具体分子机制不明,但药效产生的具体部位多很明确.针对于某种疗效,作为药效物质基础的化学成分发挥作用可分为3类情况：一是药效完全由消化道吸收成分到达作用部位后起效,如川芎中消化道吸收后进入中枢神经系的成分,二是药效完全由不吸收成分通过肠道免疫应答、菌群影响和物理作用而起效,如黄芪中消化道不吸收的成分,三是药效源于吸收成分到达作用部位与不吸收成分的肠道内作用叠加,如桑叶中黄酮类吸收成分降糖,多糖、生物碱等不吸收成分抑制α-葡萄糖苷酶降糖的作用叠加.
2.1.1.3多成分背景下BCS研究BCS目前在化学药物研究工作开始前的单一化合物结构清楚,不必进行定性研究的重复性工作,其应用主要以定量研究数据作为生物药剂学分类的依据.而由于中药的多成分属性,在研究工作前期,中药中多成分结构未知,故而确定CMMBCS研究中应以吸收与否为界,分别定性研究吸收成分与非吸收成分,然后再对吸收成分的吸收程度定量研究.
此外,在定性研究时,所面对的中药成分有些是先代谢再吸收、或者代谢与吸收同时进行的动态过程,而且还要面对多成分环境下其他成分对于消化道转运蛋白及肠壁细胞内代谢酶的竞争性抑制、诱导等情况,所以在吸收研究时还要充分考虑代谢对吸收的影响.
2.1.2研究方法
对于中药这样一个复杂系统而言,单独对有效成分研究则脱离了复杂体系这一主体,对整体进行研究则不容易分清主次,将复杂体系中非线性规律部分降价、降维为线性规律研究,多个线性规律的综合研究与分析有助于对复杂体系的认识[15].因此,中药研究应由简到繁、由易到难和由一般到普遍的思路进行研究,宜由复杂系统的基本单元再到高层结构递进式研究[16],故对中药疗效机制等研究应在单一具体成分准确认知的基础上,以多成分为整体进行研究.
本研究创新性提出采用“多成分层次差异比较法”,首先对多成分中的主要单一成分开展生物药剂学主要参数中的溶解度、溶出度和渗透性研究,并进行分类归属,作为底层基础研究,进而将其置于多成分环境中进行实验,通过多成分环境中目标化合物的定性锁定、定量测试和数学分析,开展多成分环境对这些参数的影响研究,并进行分类归属,作为顶层研究,最后对每一单成分在“多成分环境”中的变化作为研究对象,考察底层与顶层差异变化的数据特征,作为中间层分析而阐述中药的科学问题.通过“多成分层次差异比较法”研究并构建数学模型,从单一成分固有性质到多成分环境下变化的数据中挖掘出中药生物药剂学的本质特色属性,评价中药成分吸收情况,明确吸收受限成分的影响因素,提出改善方向,并证实成分配伍影响吸收的趋势.
2.1.3多成分CMMBCS具体框架
2.1.3.1多成分环境下单成分分类基础框架针对于具体单一成分,在多成分环境下,除成分自身溶解性和渗透性外,充分结合多成分环境造成的溶解性和渗透性各自提升度为分类基础,以经典四分相限图表示（图1）.该框架的构建为下一步的理论构建与研究奠定基础,此外为了长期积累数据的实验方法一致性,CMMBCS采用相应的数据采集实验技术如体外溶出试验、在体实验等,期待未来通过数据挖掘,界定溶解性和渗透性的具体量化标准.图1多成分环境下单成分分类基础框架
Fig.1Thebasicframeworkofsingleponentinmultiponentenvironment
2.1.3.2多成分CMMBCS理论研究框架整体结合单一成分固有性质,研究中药多成分吸收代谢的生物药剂学属性,以阐述中药疗效产生的影响因素,单一成分的固有性质（BCS归类）如在多成分环境下发生变化而表现综合性质（CMMBCS归类）,就使吸收进入机体产生疗效的物质基础发生变化.而多成分显效也不只是各单一成分的疗效简单叠加,可能还涉及因吸收代谢变化而形成的吸收后配伍比例组合,从而实现更复杂的疗效呈现.在理论基础及“多成分层次差异比较法”指导的前提下,提出多成分CMMBCS的理论研究框架（图2）.
图2多成分CMMBCS理论研究框架
Fig.2TheCMMBCStheoreticalresearchframeworkofmultiponent
在理论研究框架中,CMMBCS-Ⅰ及BCS-Ⅰ的所指都为：溶解性高、渗透性高的成分,CMMBCS-Ⅱ及BCS-Ⅱ的所指都为：溶解性低、渗透性高的成分,CMMBCS-Ⅲ及BCS-Ⅲ的所指都为：溶解性高、渗透性低的成分,CMMBCS-Ⅳ及BCS-Ⅳ的所指都为：溶解性低、渗透性低的成分.
2.1.4研究内容
多成分环境下中药成分的BCS属性通过溶解度、溶出度及肠渗透性实验进行研究,采集平衡溶解度、特性溶出速率、有效渗透系数（Peff）、药物最大吸收量（MAD）和吸收百分率（Fa）等关键参数的实验数据并构建数学模型进行分析.总体步骤为：首先展开单一成分实验,对基础数据进行采集,研究单一成分环境对目标成分的影响,进而加入其他成分建立多成分环境,研究多成分环境对目标成分的影响,第三步,进行单一成分在药材中多成分环境下的实验,研究单味药材对目标成分的影响,第四步,进行单一成分复方制剂中多成分环境下的实验,研究复方环境对目标成分的影响.通过这种分层递进式研究进一步明确目标成分相关特性是否影响目标成分在机体内的吸收,进而可以从单一成分固有性质到多成分环境下变化的数据中挖掘出中药生物药剂学的本质特色属性.
2.2中药整体CMMBCS研究
2.2.1中药整体性研究内涵
CMMBCS对中药整体性研究是以中药多成分环境下BCS属性的变化及规律系统研究为基础,充分利用多成分环境下CMMBCS研究理论与结果,将中药及复方作为一个多成分集合体进行BCS整体性研究.
2.2.2研究方法
多成分层次差异比较法实际上仍是在单一成分研究的基础上再对其多成分环境下的特性和规律进行研究,依旧是自下而上的研究模式,是针对中药复杂环境而采用的研究方法.而中医药理论提倡整体观念,中药复方则体现了中药配伍的整体性,遵从由简到繁、由易到难和由一般到普遍的思路,最终仍要回归到以中药或复方为整体的研究中去.因此,本研究亦采用了“中药整体CMMBCS研究方法”,建立中药代表性目标成分、多成分背景下目标成分、复方整体3个层次的CMMBCS研究体系,利用数学建模方法,探讨建立中药代表性目标成分、多成分背景下目标成分、复方整体3个层次之间的内部规律,从而建立CMMBCS预测模型.
2.2.3研究内容
中药整体性研究涉及中药多成分间接溶解度研究和中药多成分肠渗透性研究两部分.中药多成分间接溶解度研究方法是将复方中各味药材及复方整体提取物制成制剂,采用整体IDR（特性溶出速率）实验方法对上述药物制剂中所有可检测成分进行整体实验研究,进而对中药中所有可检测成分的溶解度高低进行间接判定.中药多成分肠渗透性研究方法是将中药提取物作为整体,进行大鼠肠渗透性研究,可以间接测定中药中所有可检测成分的渗透性,采用相关性分析和Mahalanohis距离等方法,从CMMBCS角度,同时结合成分定性及定量结果,筛选出中药中特征指标性成分.针对上述确定的中药特征指标成分,建立中药整体CMMBCS吸收特征,从CMMBCS角度,为药材质量控制提供依据,阐述中药复方配伍的合理性.
3小结与展望
中药生物药剂学分类系统（CMMBCS）考虑到以溶解性和渗透性分类的不止是单成分,还包括多成分
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